Research / Equipment
研究と設備
研究者紹介
［共同研究講座］中性脂肪学共同研究講座
平野 賢一特任教授(常勤)
ミッション：
中性脂肪蓄積心筋血管症TGCVを１日でも早く克服する。
心臓移植待機中の症例の病態を解明しTGCVと名付け、報告しました (N Engl J Med. 2008)。本症は、血清TG値とは無関係に、細胞内TG分解が障害される結果、心不全、狭心症等を発症する新しい心血管病です。TGCVの診断基準を策定し、医薬品のアカデミア開発を行っています。
好きな言葉：サイエンスにShort cut無し。
研究テーマ
TGCV用治療薬先駆け指定医薬品CNT-01の開発
TGCV患者由来細胞、動物モデルにおいてトリカプリン (C10:0TG)が、細胞内に蓄積したTGを減少させ、モデル動物の心機能、寿命を延長させること見出し、それを基盤に当大学医学部附属病院薬剤部の先生方と治療薬CNT-01を開発しました。厚労省やAMEDの支援を受けて、３度の医師主導治験を成功させ、CNT-01はアカデミアとして初めて、先駆け医薬品として指定され、薬事承認を目指して開発を続けています。
TGCVの病態、分子基盤の解明
TGCVは、細胞内TG分解の必須酵素であるAdipose triglyceride lipase (ATGL)をコードするPNPLA2遺伝子のホモ型変異を持つ原発性と現時点では遺伝的原因が不明の特発性に分類されます。いずれのタイプも細胞内TG分解障害は、心臓核医学検査BMIPP心筋シンチグラムの洗い出し率で評価できます。厚労省研究班（平野班）として策定した診断基準は、日本循環器学会の診療ガイドラインに収載されています。
CNT-01（主成分 トリカプリン C10:0TG）の作用機序の詳細解明
トリカプリンC10:0TGはプロドラッグで、生体内ではカプリン酸(C10:0)が活性体として作用します。細胞内に取り込まれたC10:0は、中性脂肪(TG)分解の場において、基質であるTGの組成を変化させるとともに、non-canonicalな酵素群を活性化することにより、既に蓄積したTGを分解し、細胞内のTGを減少させるとともに、脂肪酸をミトコンドリアに供給して細胞のエネルギー不全を改善します。
CNT-01の他の心血管病への応用
破裂すれば致死的である腹部大動脈瘤 (Abdominal aortic aneurysm, AAA)は、有効な医薬品がありません。動物AAAモデルでC10:0TGの顕著な有効性を確認したことを基盤に、AAA患者さんに対して、特定臨床研究 世界初のトリカプリン投与試験 (F-HAAAT)を実施するなど、TGCV以外の心血管病への応用も検討しています。
代表的な業績
Hirano K, Okamura S, Sugimura K, Miyauchi H, Nakano Y, Nochioka K, Hashimoto C, Iwanaga Y, Nakajima K, Yamaguchi S, Yasui Y, Shimamoto S, Hirano M, Okune M, Nishimura Y, Shimoyama H, Nagasawa Y, Amano T, Kuniyoshi S, Hui SP, Zaima N, Ikeda Y, Yamada T, Fujimoto S, Sakata Y, Kunishisa K, the Japan TGCV study group. Long-term survival and durable recovery of heart failure in patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. Nat Cardiovasc Res, 2025; 4: 266-274.
Hirano K, Miyauchi H, Nakano Y, Kawaguchi Y, Okamura S, Nishimura Y, Onishi T, Fujimoto S, Yamada T, Amano T. Overall survival rate of patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. JACC:Advances 2023;2(4):100347.
Hirano K, Higashi M, Nakajima K. Remarkable regression of diffuse coronary atherosclerosis in patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. Eur Heart J 2023;44(13):1191.
Hirano K, Ikeda Y, Sugimura K, Sakata Y. Cardiomyocyte steatosis and defective washout of iodine-123-beta-methyl iodophenyl-pentadecanoic acid in genetic deficiency of adipose triglyceride lipase. Eur Heart J 2015;36:580.
Ikeda Y, Hirano K*, Fukushima N, Sawa Y. A novel type of human spontaneous coronary atherosclerosis with triglyceride deposition. Eur Heart J 2014;35:875. *corresponding author
Hirano K, Ikeda Y, Zaima N, Sakata Y, Matsumiya G. Triglyceride deposit cardiomyovasculopathy. N Engl J Med 2008;359:2396-2398.
Miyaoka K, Kuwasako T, Hirano K*, Nozaki S, Yamashita S, Matsuzawa Y. CD36 deficiency associated with insulin resistance. Lancet 2001;357:686-687. *corresponding author
Hirano K, Yamashita S, Nakagawa Y, Ohya T, Matsuura F, Tsukamoto K, Okamoto Y, Matsuyama A, Matsumoto K, Miyagawa J, Matsuzawa Y. Expression of human scavenger receptor class B type I in cultured human monocyte-derived macrophages and atherosclerotic lesions. Circ Res 1999;85:108-116.
Hirano K, Young SG, Farese RV, Jr., Ng J, Sande E, Warburton C, Powell-Braxton LM, Davidson NO. Targeted disruption of the mouse apobec-1 gene abolishes apolipoprotein B mRNA editing and eliminates apolipoprotein B48. J Biol Chem 1996;271:9887-9890.
Hirano K, Matsuzawa Y, Sakai N, Hiraoka H, Nozaki S, Funahashi T, Yamashita S, Kubo M, Tarui S. Polydisperse low-density lipoproteins in hyperalphalipoproteinemic chronic alcohol drinkers in association with marked reduction of cholesteryl ester transfer protein activity. Metabolism 1992;41:1313-1318.
